摘要:多細胞生物中存在細胞競爭的行為早在1888年就已經(jīng)提出，但直到1975年才被實驗首次證實。最近對果繩進行的遺傳分析，揭示了調(diào)節(jié)細胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)，并提出了程序性細胞競爭作為群體水平的細胞選擇機制。細胞競爭對早期腫瘤形成的促進作用和對千細胞自我更新的重大意義，可為今后對器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和千細胞替代療法的改進提供全新的實踐模型。
　　0引言
    多細胞生物中存在細胞競爭行為的可能性，爭論了100多年。雖然首次實驗證實在1975年就已實現(xiàn)，但直到最近完成的果蠅遺傳分析中，才開始揭示調(diào)節(jié)細胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)的存在，筆耕文化傳播，并提出了程序性細胞競爭作為群體水平的細胞選擇機制，對組織器官質(zhì)量和適合度的維持起到了重要的作用。超級競爭者的發(fā)現(xiàn)，使人們認識到細胞競爭可能對早期腫瘤的形成和干細胞的自我更新具有積極促進作用。
　　1細胞競爭理論的形成
    早在1888年，Wilhelm Roux根據(jù)病理過程中經(jīng)常觀察到的一種組織的細胞人侵到其他組織的現(xiàn)象，引用達爾文的“適者生存”的理論，首次提出了細胞在個體發(fā)生中存在著為生存而斗爭的觀點。但他的觀點遭到了大多數(shù)科學(xué)家的反對，他們認為，多細胞生物是個和諧的機體，不同類型的細胞應(yīng)該彼此合作，而不是劇烈的競爭。20年后，Ilya Mechnikov在研究細胞吞噬作用中，也提出了細胞為了生存而進行持續(xù)斗爭的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)時明確提出:不同神經(jīng)元在神經(jīng)發(fā)生過程中，為了爭奪空間和營養(yǎng)，必然存在細胞競爭的行為。隨著20世紀(jì)50年代初神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細胞在選擇神經(jīng)軸突生長路徑的過程中存在細胞競爭的觀點逐漸得到科學(xué)界的公認。
    但是細胞競爭的觀點一直很難得到實驗證實，因為要從實驗上區(qū)別一個細胞是競爭失敗導(dǎo)致的死亡還是被動的非競爭性死亡甚至自殺死亡是很困難的。作為細胞競爭的實驗條件，必須對兩組實驗細胞進行實時監(jiān)控和比較，而且要證明一組細胞群體的減少是由于另一群細胞的存在而直接導(dǎo)致，只要給予足夠長的混合培養(yǎng)時間，竟?fàn)巸?yōu)勢的細胞群最終會全部取代弱勢群體。
    第一次細胞競爭的實驗證實來自于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蠅突變體實驗0他們巧妙的運用核糖體蛋白基因Minutes的突變體，該基因的純合子果蠅由于不能形成有功能的核糖體，造成蛋白合成停滯而導(dǎo)致個體死亡。雜合子果蠅能夠存活，并且發(fā)育成正常的大小，但是它的發(fā)育時間延長了好幾天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖體。接著，他們把Mi-nutes雜合子細胞和野生型細胞兩群細胞進行混合培養(yǎng)，原先預(yù)計兩群細胞不會以不同的增殖速率水平進行增殖。結(jié)果大大出乎意料，Minutes雜合子細胞不僅以較慢的增殖速率進行倍增，而且在翅盤區(qū)，雜合子細胞逐漸死亡。后來證實是由于周圍高增殖率野生型細胞的存在，雜合子細胞競爭失敗而死亡擴現(xiàn)在，人們在果蠅上皮組織的發(fā)育中發(fā)現(xiàn)了許多的細胞競爭現(xiàn)象，并在其他動物如鳥類、爬行類、哺乳類的胚胎發(fā)生過程中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。
　　2細胞競爭的群體選擇模型
    細胞竟?fàn)幾鳛槿后w水平的細胞選擇機制，目前的主要竟?fàn)庍x擇模型如下:川(I)細胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量有限時，只有那些攝取的生長因子信號水平在闌值以上的細胞才能獲得生存，稱為“W inner-takes-it-all"，該機制保證了亞最佳閉水平的細胞能夠生存。(2)細胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量無限時，群體中的所有細胞都能得到足夠的存活信號水平。但是，不是所有的細胞都是實力均等的競爭者。細胞之間通過交流，進行各自存活信號水平的比較，對于低競爭力的細胞，會收到一個“You lose”的信號，結(jié)果是該細胞啟動凋亡程序而最終死亡。該機制稱為“You lose"，保證了最佳闌水平的細胞取代其他弱勢細胞而獲得生存。
    最近，Boris I. Shraiman提出了一個全新的模型，他們建立了單層組織細胞不均一生長的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型分析了其中的物理涵義，認為生長更快或更慢的細胞克隆經(jīng)受一定的物理壓力，局部壓力對細胞的增殖速率產(chǎn)生一個積分反饋，致使低增殖率的細胞發(fā)生凋亡，從而穩(wěn)定組織的均一性生長特性。

 

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