發(fā)布時(shí)間：2020-10-20 04:52

　　 鹽酸氨溴素、鹽酸溴己新都是臨床上常用祛痰藥的主要有效成分,具有療效好、毒性低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),市場(chǎng)規(guī)模逐年遞增。文獻(xiàn)所報(bào)道的合成工藝都是從2-氨基苯甲醛、2-氨基苯甲酸甲酯、2-硝基苯甲醛、2-甲基苯胺等2-硝基甲苯的衍生物出發(fā)。2-硝基甲苯的生產(chǎn)需用大量的硝酸和硫酸,操作危險(xiǎn)、環(huán)境污染大,部分生產(chǎn)企業(yè)被關(guān)停后,市場(chǎng)供不應(yīng)求,售價(jià)直線上升,導(dǎo)致鹽酸氨溴素、鹽酸溴己新的價(jià)格大幅上漲,加重了廣大患者的經(jīng)濟(jì)壓力。因此,開發(fā)一種制備鹽酸氨溴素、鹽酸溴己新的新工藝具有極其重要的意義。本研究從鄰苯二甲酰亞胺出發(fā),經(jīng)Hoffmann降解、溴代反應(yīng)后得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸,經(jīng)三光氣關(guān)環(huán)后生成6,8-二溴靛紅酸酐,所得酸酐用反式-4-氨基環(huán)己醇胺解開環(huán),制得N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3,5-二溴-2-氨基苯甲酰胺,所得酰胺經(jīng)硼氫化鋅還原、鹽酸酸化得到鹽酸氨溴素,六步反應(yīng)總收率達(dá)到58.6%。該新工藝合成路線短、反應(yīng)溫和、選擇性好、操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、易于放大,具有較大的產(chǎn)業(yè)化前景。用硼氫化鈉還原6,8-二溴靛紅酸酐,可以得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇,進(jìn)一步用二氯亞砜氯代和N-甲基環(huán)己胺胺解,即可制得鹽酸溴己新,獲得了一種從鄰苯二甲酰亞胺出發(fā)制備鹽酸溴己新的新工藝。與傳統(tǒng)的鹽酸溴己新制備工藝相比,新工藝反應(yīng)溫和、操作安全簡(jiǎn)便、產(chǎn)物易于純化、產(chǎn)物收率高(以鄰苯二甲酰亞胺的投料計(jì)算,總收率達(dá)到58.4%)、成本較低,具有較好的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
【學(xué)位單位】：浙江師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ463
【部分圖文】：

基環(huán)己醇反應(yīng)得到 N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-氨基-3,5-二溴苯甲酰胺，通過(guò)吡喃對(duì)醇羥基進(jìn)行保護(hù)，再用 LiAlH4還原酰胺，最后通過(guò)水解、酸化成鹽鹽酸氨溴素。該方法具有如下不足：一、用 LiAlH4作還原劑，價(jià)格昂貴，成本高，操作條件苛刻，醇羥基需要保護(hù)與脫保護(hù)，工藝路線復(fù)雜，還原后中有大量的鋁鹽生成，后處理難度大；二、用溴素與鄰氨基苯甲酸進(jìn)行溴代制備 2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，溴素的利用率只有 50%，加大了生產(chǎn)成本；三過(guò) SOCl2制備酰氯，形成酰氯的同時(shí)會(huì)釋放出大量的氯化氫和二氧化硫，反經(jīng)濟(jì)，環(huán)境污染大。

NH2BrNHH2,Pd/CHCl,(CH3)2CO80%HCl圖 1.3 以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料的制備方法1.1.2.2 以鄰甲基苯胺為起始原料[16-17]。1996 年，于書海等人報(bào)道了以鄰甲苯胺為起始原料的制備方法[16]：通過(guò) 2-甲基苯胺與溴素的親電取代反應(yīng)，制備得到 2-甲基-4,6-二溴苯胺，再與乙酸酐反應(yīng)制得 N-乙�；�-N-(2-甲基-4,6-二溴苯基)乙酰胺，再以過(guò)氧化二苯甲酰（BPO）為引發(fā)劑、以 N-溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴化試劑進(jìn)行芐位溴代，得到相應(yīng)的芐基溴，然后通過(guò)芐基溴與反式-4-氨基環(huán)己醇的親核取代、酰胺基的水解、酸化成鹽等過(guò)程得到鹽酸氨溴素（圖 1.4）。該方法同樣存在溴素利用率低的問題，此外，芐基溴與反式-4-氨基環(huán)己醇進(jìn)行親核取代反應(yīng)時(shí)，已形成叔胺，副產(chǎn)物較多，難以得到高純度的產(chǎn)品，文獻(xiàn)所報(bào)道的收率也相對(duì)較低。

1.1.2.3 以鄰硝基苯甲醛為起始原料[18-19]。2012 年，彭新華等人以鄰硝基苯甲醛為起始原料[18]（圖 1.5）：通過(guò)鐵粉將硝基還原為氨基，再用溴素對(duì) 2-氨基苯甲醛進(jìn)行溴代，得到 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛，進(jìn)一步與反式-4-氨基環(huán)己醇縮合，得到相應(yīng)的席夫堿，然后用 NaBH4還原、鹽酸酸化成鹽得到鹽酸氨溴素。該路線的總體收率較高，操作路線較短，但該方法同樣存在溴素利用率低的現(xiàn)象，并且鄰硝基苯甲醛的售價(jià)較高（近期的市場(chǎng)價(jià)約 13-15 萬(wàn)/噸），生成成本較高，以鐵粉為還原劑，工業(yè)生產(chǎn)時(shí)會(huì)產(chǎn)生較大量的鐵泥，處理廢棄物的壓力較大。
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