雞CCCH型鋅指抗病毒蛋白抗J亞群禽白血病病毒機制研究
發(fā)布時間：2020-12-10 10:36
禽白血病病毒J亞群（ALV-J）作為一種致瘤性反轉錄病毒,在臨床上常造成被感染雞出現(xiàn)持續(xù)性病毒血癥,并伴隨慢性炎癥、免疫抑制和腫瘤多樣化,其主要原因是病毒嚴重損害和抑制了機體的免疫應答機能。ALV-J的廣泛流行及間歇性爆發(fā)給我國乃至世界養(yǎng)雞產業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失。調查顯示,無疫苗的免疫抑制性病毒感染在動物及人群中廣泛存在,遺憾的是,其防控方法或手段卻依然貧乏。因此,鑒于免疫抑制病毒疫苗研發(fā)的失敗,探索和開發(fā)有效的抗免疫抑制性病毒的藥物對于防控此類病毒引發(fā)的疾病至關重要。宿主天然防御因子是機體抵抗外來病原體入侵的重要防線,CCCH型鋅指抗病毒蛋白（CCCH-ZAP）,作為一種新發(fā)現(xiàn)的宿主天然防御因子,可通過捕獲目標病毒的RNA并介導其降解發(fā)揮抗病毒作用。然而有關CCCH-ZAP抗病毒的研究依舊存在很大局限性,一是CCCH-ZAP抗病毒譜仍然停留在哺乳動物且基本均為體外研究,而面對其他物種病毒如禽白血病病毒以及處于機體復雜的體內環(huán)境中CCCH-ZAP能否發(fā)揮抗病毒活性并不清楚;二是對于CCCH-ZAP抗病毒途徑認識還不夠全面,僅從蛋白與核酸的互作角度揭示了其作用機制,而CCCH-ZAP與...
【文章來源】：山東農業(yè)大學山東省
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學位級別】：博士
【部分圖文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意圖(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源區(qū)NHR在細胞靜息狀態(tài)下是處于高度磷酸化的,這樣可以保持NFAT處于無活性狀態(tài)并分布于細胞質中。當外來抗原與細胞表面受體結合,如TCR、GPCR等,會引起細胞內Ca2+水平的持續(xù)升高,從而引起下游鈣敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM會進一步激活CaN。CaN發(fā)揮磷酸酶作用使得NFAT同源區(qū)NHR的多磷酸殘基去磷酸化,進而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(圖2)。NFAT進入細胞核后會與Fos、Jun等其它轉錄因子協(xié)同啟動靶基因轉錄(Gabriel et al.,2016)。與此對應的是,當NHR被磷酸化時將導致NFAT出核序列的暴露NLS的遮蓋,最終使得NFAT發(fā)生細胞核到細胞質的核質移位。NFAT這種磷酸化和去磷酸化的雙向調節(jié)機制,可使其在游離與細胞質和細胞核的同時,快速切換轉錄活性,高效調節(jié)靶基因表達。隨著對NFAT認識的進一步深入,越來越多的NFAT調控機制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通過激活NFAT促進IL-2的產生。這表明NFAT不僅受Ca2+和CaN的調控,還受相關蛋白激酶的調控。盡管如此,不同的蛋白激酶對NFAT的調控機制也不同,甚至會出現(xiàn)相反的調控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通過磷酸化NFAT,促使其發(fā)生核移位進而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促進NFAT磷酸化水平,抑制T細胞參與抗病毒反應(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻譯后修飾,包括泛素化和泛素化修飾均可以調控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同類型的蛋白激酶在參與細胞內信號轉導過程中扮演著不同的角色,同類蛋白激酶所表現(xiàn)的生物學功能也具有一定的差異。例如同屬于新型蛋白激酶的PKC-δ則以其廣泛的促凋亡和抗惡性細胞增殖為大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ還參與DNA損傷和受體介導的細胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs與T細胞激活密切相關,目前研究最為廣泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T細胞中表達最為顯著的一種,并且有報道稱PKC-θ的過表達或抑制會影響T細胞系中IL-2啟動子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突觸的組成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牽連(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(圖3)。當抗原刺激時,PKC-θ會有選擇性地定位在免疫突觸的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激對PKC-θ的募集酶功能活化至關重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活時并不像其它經(jīng)典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成員需要二酰甘油的參與(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1這樣一條獨特的信號轉導途徑來實現(xiàn)的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。對于不同的細胞類型或者不同的刺激性質,蛋白激酶C的激活機制及其所參與的細胞內信號轉導類型可能表現(xiàn)出巨大差異(Garg et al.,2014)。與經(jīng)典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亞型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在細胞凋亡、腫瘤生長和轉移進程中參與著眾多信號轉導途徑,但是它們與T細胞激活有著怎樣的聯(lián)系依舊知之甚少。因此,探尋新型蛋白激酶其它亞型與免疫系統(tǒng)的關系及是否參與免疫細胞激活的細胞內信號轉導非常重要。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]近年來ALV-J的國內外研究進展[J]. 徐晴晴,王峰,孫培,王文秀. 中國獸醫(yī)學報. 2018(09)
[2]活化T細胞核因子與腫瘤關系的研究進展[J]. 王建,柴嘉穗,張雅敏. 實用器官移植電子雜志. 2017(04)
[3]不同低溫冷刺激對商品肉雞法氏囊器官指數(shù)的影響[J]. 王長平,周清波,繆天淋,王波,王斌,韋春波. 黑龍江八一農墾大學學報. 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亞群和準種多樣性及其在不同選擇壓作用下的演變[J]. 崔治中. 生命科學. 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亞群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 張利,劉青,王曉偉,王峰,陳洪博,成子強. 畜牧獸醫(yī)學報. 2010(09)
[6]中國麻雞中發(fā)現(xiàn)禽J亞群白血病[J]. 成子強,張利,劉思當,張玲娟,崔治中. 微生物學報. 2005(04)
博士論文
[1]J亞群禽白血病病毒誘導雞免疫耐受的致病機制研究[D]. 何書海.山東農業(yè)大學 2019
碩士論文
[1]禽白血病病毒衣殼蛋白p27免疫抑制作用機理的初步研究[D]. 孫舒.揚州大學 2018
[2]禽白血病病毒衣殼蛋白p27生物學功能的初步研究[D]. 胡海.揚州大學 2016
本文編號：2908553
【文章來源】：山東農業(yè)大學山東省
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學位級別】：博士
【部分圖文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意圖(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源區(qū)NHR在細胞靜息狀態(tài)下是處于高度磷酸化的,這樣可以保持NFAT處于無活性狀態(tài)并分布于細胞質中。當外來抗原與細胞表面受體結合,如TCR、GPCR等,會引起細胞內Ca2+水平的持續(xù)升高,從而引起下游鈣敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM會進一步激活CaN。CaN發(fā)揮磷酸酶作用使得NFAT同源區(qū)NHR的多磷酸殘基去磷酸化,進而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(圖2)。NFAT進入細胞核后會與Fos、Jun等其它轉錄因子協(xié)同啟動靶基因轉錄(Gabriel et al.,2016)。與此對應的是,當NHR被磷酸化時將導致NFAT出核序列的暴露NLS的遮蓋,最終使得NFAT發(fā)生細胞核到細胞質的核質移位。NFAT這種磷酸化和去磷酸化的雙向調節(jié)機制,可使其在游離與細胞質和細胞核的同時,快速切換轉錄活性,高效調節(jié)靶基因表達。隨著對NFAT認識的進一步深入,越來越多的NFAT調控機制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通過激活NFAT促進IL-2的產生。這表明NFAT不僅受Ca2+和CaN的調控,還受相關蛋白激酶的調控。盡管如此,不同的蛋白激酶對NFAT的調控機制也不同,甚至會出現(xiàn)相反的調控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通過磷酸化NFAT,促使其發(fā)生核移位進而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促進NFAT磷酸化水平,抑制T細胞參與抗病毒反應(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻譯后修飾,包括泛素化和泛素化修飾均可以調控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同類型的蛋白激酶在參與細胞內信號轉導過程中扮演著不同的角色,同類蛋白激酶所表現(xiàn)的生物學功能也具有一定的差異。例如同屬于新型蛋白激酶的PKC-δ則以其廣泛的促凋亡和抗惡性細胞增殖為大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ還參與DNA損傷和受體介導的細胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs與T細胞激活密切相關,目前研究最為廣泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T細胞中表達最為顯著的一種,并且有報道稱PKC-θ的過表達或抑制會影響T細胞系中IL-2啟動子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突觸的組成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牽連(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(圖3)。當抗原刺激時,PKC-θ會有選擇性地定位在免疫突觸的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激對PKC-θ的募集酶功能活化至關重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活時并不像其它經(jīng)典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成員需要二酰甘油的參與(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1這樣一條獨特的信號轉導途徑來實現(xiàn)的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。對于不同的細胞類型或者不同的刺激性質,蛋白激酶C的激活機制及其所參與的細胞內信號轉導類型可能表現(xiàn)出巨大差異(Garg et al.,2014)。與經(jīng)典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亞型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在細胞凋亡、腫瘤生長和轉移進程中參與著眾多信號轉導途徑,但是它們與T細胞激活有著怎樣的聯(lián)系依舊知之甚少。因此,探尋新型蛋白激酶其它亞型與免疫系統(tǒng)的關系及是否參與免疫細胞激活的細胞內信號轉導非常重要。
【參考文獻】：
期刊論文
[1]近年來ALV-J的國內外研究進展[J]. 徐晴晴,王峰,孫培,王文秀. 中國獸醫(yī)學報. 2018(09)
[2]活化T細胞核因子與腫瘤關系的研究進展[J]. 王建,柴嘉穗,張雅敏. 實用器官移植電子雜志. 2017(04)
[3]不同低溫冷刺激對商品肉雞法氏囊器官指數(shù)的影響[J]. 王長平,周清波,繆天淋,王波,王斌,韋春波. 黑龍江八一農墾大學學報. 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亞群和準種多樣性及其在不同選擇壓作用下的演變[J]. 崔治中. 生命科學. 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亞群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 張利,劉青,王曉偉,王峰,陳洪博,成子強. 畜牧獸醫(yī)學報. 2010(09)
[6]中國麻雞中發(fā)現(xiàn)禽J亞群白血病[J]. 成子強,張利,劉思當,張玲娟,崔治中. 微生物學報. 2005(04)
博士論文
[1]J亞群禽白血病病毒誘導雞免疫耐受的致病機制研究[D]. 何書海.山東農業(yè)大學 2019
碩士論文
[1]禽白血病病毒衣殼蛋白p27免疫抑制作用機理的初步研究[D]. 孫舒.揚州大學 2018
[2]禽白血病病毒衣殼蛋白p27生物學功能的初步研究[D]. 胡海.揚州大學 2016
本文編號：2908553
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