發(fā)布時間：2024-04-07 05:53

　　研究背景:i PSCs的發(fā)現(xiàn)使得再生醫(yī)學(xué)研究取得革命性的進展。然而i PSCs的誘導(dǎo)過程存在效率低、耗時長的缺點,限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。作為cohesin復(fù)合物的重要組成部分,Smc1對維持基因組三維空間結(jié)構(gòu)具有重要作用。Smc1介導(dǎo)的多能性基因增強子與啟動子之間染色質(zhì)內(nèi)環(huán)的形成可激活內(nèi)源性干性基因的表達,是重編程過程中的必要步驟。為進一步探索多能性相關(guān)的染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)因素,本研究在i PSCs內(nèi)進行Smc1 RIP-seq,結(jié)合實驗室前期i PSCs及成纖維細胞(fibroblasts,Fibs)轉(zhuǎn)錄組測序的RNA-seq數(shù)據(jù),篩選出與Smc1結(jié)合且在i PSCs中高表達的lnc RNA Silnr1進行研究。后續(xù)實驗將探討Silnr1對干細胞多能性調(diào)控及重編程進程的影響及其作用機制。研究目的:1.明確在不同多能性狀態(tài)下Silnr1的表達特點及其與多能性的相關(guān)性。2.探討Silnr1在調(diào)控干細胞多能性及重編程過程中的作用。3.探究Silnr1在基因組內(nèi)具有相互作用的基因,明確其調(diào)控干細胞多能性及重編程的靶基因。4.探討Silnr1調(diào)控干細胞多能性及重編程進程的表觀遺傳學(xué)機制。...

【文章頁數(shù)】：103 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1基因組的三維空間結(jié)構(gòu)層次[37]

6隨著研究手段的不斷深入，人類對于基因組的空間結(jié)構(gòu)有了更加深入的認識。通過Hi-C技術(shù)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活性相似的區(qū)域在空間上更相近。根據(jù)轉(zhuǎn)錄活性可分為“compartmentA”(轉(zhuǎn)錄激活區(qū))和“compartmentB”（轉(zhuǎn)錄失活區(qū)）。轉(zhuǎn)錄激活區(qū)具有更高的基因密度、染色質(zhì)可及性及激活的....

圖1.2Cohesin復(fù)合體的結(jié)構(gòu)[51]

8基因沉默，提示cohesin復(fù)合物介導(dǎo)的染色質(zhì)內(nèi)環(huán)形成是內(nèi)源性lncRNAROR激活的表觀遺傳學(xué)因素[63]。Zhang等研究證實敲除Smc1后，Oct4,Sox2,Nanog基因啟動子與增強子之間的染色質(zhì)內(nèi)環(huán)消失，抑制重編程[59,64]。相較于分化細胞，干細胞具有其特定的空....

圖1.3lncRNA作用機制的示意圖

9調(diào)節(jié)等來調(diào)控細胞的生長、分化、代謝以及凋亡等[68-70]。lncRNA的功能、作用機制與其在細胞內(nèi)的位置具有一定相關(guān)性。我們將根據(jù)其在細胞內(nèi)位置分類論述lncRNA的主要作用機制（圖1.3）。細胞核內(nèi)lncRNAs：①作為向?qū)д心既旧�質(zhì)重塑因子至特定的位點[71]。②作為“支....

圖1.4在重編程過程中染色質(zhì)內(nèi)環(huán)形成是必要步驟[65]

121.5本研究立題依據(jù)iPSCs的發(fā)現(xiàn)極大的促進了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。雖經(jīng)歷了十余年的快速發(fā)展，但目前iPSCs的臨床應(yīng)用仍存在瓶頸，目前的誘導(dǎo)技術(shù)效率低、周期長，如何短時間內(nèi)由誘導(dǎo)出大量用于臨床治療iPSCs仍是目前亟待解決問題。表觀遺傳學(xué)在重編程過程中發(fā)揮了重要的作用，主要涉及....

本文編號：3947776