研究背景視網膜退行性疾病(Retinal degeneration,RD)指包括視網膜色素變性(Retinitis pigmentosa,RP)、年齡相關性黃斑變性(Age-related macular degeneration,AMD)、糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR)和青光眼等在內的一系列致盲性眼病。目前,RD是世界范圍內不可逆盲的首位病因,也是WHO現階段防盲重點~([1]),其共同病理生理機制是感光細胞和(或)神經節(jié)細胞(Retinal ganglion cells,RGC)等神經細胞漸進性凋亡以及由此導致的視網膜感光功能喪失和視覺信號傳導障礙。由于致病因素的復雜性,此類疾病目前尚缺乏有效治療手段。不同的致病因素,如遺傳突變或視網膜缺血、缺氧等損傷應激,是否能夠觸發(fā)相同的細胞凋亡途徑?我們是否能夠調控該凋亡途徑?這對于治愈此類病因異質但表型相似的疾病是至關重要的。研究發(fā)現,視網膜退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中感光細胞和RGC的進行性凋亡主要歸因于兩方面:其一是感光細胞或RGC因其自身基因突變缺陷發(fā)生凋亡反應~([2,3,4])。既往研究表明,鈣調蛋白酶(calpains)在視網膜細胞因基因缺陷合成并積累異常蛋白質時被激活~([5]),且在退行性病變視網膜中依賴于calpains的細胞凋亡途徑具有重要地位~([6]);其二是視網膜退行性疾病中失衡的視網膜微環(huán)境加劇了感光細胞和RGC的非細胞自主性的凋亡~([7])。如在青光眼、DR和RP的視網膜中過量谷氨酸致calpains激活并參與細胞凋亡~([8])。此外,小膠質細胞作為視網膜最主要的常駐免疫應答細胞,其在退行性病變過程中被激活并扮演雙刃劍的角色。一方面,激活的小膠質細胞可以吞噬凋亡的細胞,清除炎癥物質,限制炎癥反應。另一方面,過度激活的小膠質細胞則會釋放大量促炎因子惡化視網膜微環(huán)境~([9,10]),加劇感光細胞和RGC的凋亡。因此,抑制視網膜中依賴calpains的凋亡反應或調控小膠質細胞介導的視網膜炎癥可望成為治療視網膜退行性疾病的新策略。特異性促消退介質(Specialized pro-resolving mediators,SPM)是機體內ω-6/3多不飽和脂肪酸(ω-6/3 PUFA)代謝生成的一類具有抗炎、促炎癥消退及促細胞再生的脂類介質~([11])。機體內含量最為豐富的ω-6和ω-3 PUFA分別是花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid,DHA)。在15-脂氧合酶(15-LOX)的作用下,DHA和AA分別代謝生成脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)和神經保護素D1(Neuroprotectin D1,NPD1)。前者主要表現出較強的抗炎作用,而后者則具有較為顯著的神經保護特性。既往文獻表明機體內SPM的代謝失調在阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)、AMD以及青光眼等神經退行性疾病中均可發(fā)生~([12,13,14]),且15-LOX參與介導DR中視網膜炎癥和青光眼中RGC的保護作用~([15,16])。這提示SPM可能是治療視網膜退行性疾病的重要調控介質。因此,我們提出假設:在視網膜退行性疾病的進展中,SPM可能具有重要調控作用。SPM一方面通過直接抑制神經細胞中calpains參與的凋亡反應保護感光細胞、RGC等神經細胞;另一方面,SPM通過調控小膠質細胞的激活,改善視網膜炎癥微環(huán)境來發(fā)揮間接神經保護作用。研究目的本研究主要探索了LXA4和NPD1兩種重要的SPM對于視網膜退行性疾病過程中神經細胞的凋亡及小膠質細胞的激活是否具有調控作用。研究方法第一部分:LXA4延緩視網膜變性疾病的進展1.按照RD1小鼠發(fā)育與其視網膜變性不同階段的關系,將RD1小鼠的病程分為變性前期(PN7)、變性高峰期(PN14)和變性晚期(PN21)。利用實時熒光定量PCR(RT-PCR)技術對三階段的RD1小鼠視網膜中LXA4受體及其代謝關鍵酶的mRNA表達水平進行評估;2.分別于PN6、PN9和PN12行RD1小鼠玻璃體腔注射LXA4或PBS處理,而后進行:1)運用ERG、視覺行為學實驗評估RD1小鼠視功能;2)利用視網膜冰凍切片免疫熒光染色技術評估RD1小鼠感光細胞的凋亡,RT-PCR及Western blotting從分子水平上檢測感光細胞特異標記物Rhodopsin的表達水平;3)利用視網膜冰凍切片免疫熒光、RT-PCR及Western blotting技術檢測RD1小鼠視網膜中小膠質細胞的形態(tài)及其相關炎癥因子的表達水平;3.取PN13的RD1小鼠視網膜離體培養(yǎng)并進行LXA4處理,于PN21應用炎癥因子蛋白芯片檢測變性期間小膠質細胞相關炎癥因子及其激活標記物CCL-2的表達水平變化。第二部分:NPD1保護NMDA損傷視網膜大鼠模型的RGC為了研究視網膜內calpains參與的細胞凋亡反應,我們采用NMDA損傷視網膜大鼠模型。首先,為了明確NPD1對NMDA損傷RGC是否具有保護作用,我們進行了:1.取出生后21天(PN21)的Long Evans(LE)大鼠隨機分組后行玻璃體腔注射NMDA、NMDA+NPD1、PBS,并在其后進行視覺電生理檢查、視覺行為學檢查評估大鼠視功能,以及視網膜冰凍切片免疫熒光染色評估RGC凋亡;2.取PN21的LE大鼠隨機分組后,分別以富含DHA飼料、缺乏DHA飼料和普通飼料喂養(yǎng)一個月,后行ELISA檢測內源性NPD1水平是否增高。隨后大鼠接受玻璃體腔NMDA單獨注射或NMDA+NPD1共注射處理,并利用視覺電生理檢查、視覺行為學檢查評估大鼠視功能,以及免疫熒光染色評估RGC凋亡;接下來,為了探究NPD1對NMDA損傷視網膜大鼠模型RGC保護作用的機制,我們進行了:3.應用轉錄組測序和蛋白組檢測技術分析玻璃體腔NMDA單獨注射或NMDA+NPD1共注射處理的LE大鼠視網膜中總RNA表達譜和蛋白質的變化,并用RT-PCR和Western blotting實驗驗證;4.取PN21的LE大鼠隨機分組后行玻璃體腔注射calpain 1、calpain 1+NPD1、PBS,并在其后進行視網膜冰凍切片免疫熒光染色評估RGC凋亡;RT-PCR檢測三組視網膜中Brn3a、Thy-1和RBPMs等RGC特異表達基因以及Bax、Bid、AIF等參與calpain 1依賴性凋亡途徑的基因的表達水平;5.采用視網膜冰凍切片免疫熒光標記iba1評估玻璃體腔NMDA單獨注射或NMDA+NPD1共注射處理的LE大鼠視網膜中小膠質細胞的形態(tài),并利用Western blotting檢測小膠質細胞激活及吞噬功能相關的生物標記物CCL-2和ED-1蛋白的表達變化;RT-PCR技術檢測兩組視網膜組織中炎癥因子表達變化。研究結果第一部分:LXA4延緩視網膜變性疾病的進展1.LXA4維持RD1小鼠視功能作用的研究(1)LXA4合成限速酶和受體在視網膜變性過程中表達水平的變化在PN14的RD1小鼠視網膜中,Alox15和Fpr2 mRNA水平較PN7顯著升高(p0.0001),但與PN14相比,在RD1小鼠變性晚期(PN21)時兩者的表達顯著降低(p0.0001)。(2)LXA4延緩RD1小鼠視功能的喪失LXA4處理組RD1小鼠在PN15、PN18(p0.01)和PN21(p0.05)三個時間點的ERG反應中持續(xù)表現出比PBS處理組小鼠更高的b波幅值。在開放明場視覺行為學檢測實驗中,PN18(p0.05)和PN21(p0.01)的LXA4處理組RD1小鼠在暗室中停留的時間明顯長于PBS處理組,提示LXA4維持變性晚期RD1小鼠的視功能。2.LXA4對RD1小鼠視功能維持作用的機制研究(1)LXA4減少RD1小鼠視網膜中感光細胞的凋亡免疫染色結果可見LXA4處理組RD1小鼠視網膜ONL的Rhodopsin陽性細胞數量明顯高于PBS處理組。RT-PCR(p0.01)及Western blotting結果(p0.001)證實了LXA4處理的RD1小鼠視網膜中Rhodopsin表達水平更高。TUNEL染色顯示LXA4顯著減少感光細胞凋亡(p0.05)并維持RD1小鼠視網膜外核層厚度(p0.01)。(2)LXA4緩解RD1小鼠視網膜中的小膠質細胞激活1)LXA4緩解RD1小鼠視網膜炎癥反應LXA4處理使PN21的RD1小鼠視網膜中Alox5 mRNA表達水平顯著降低(p0.05)。2)LXA4調節(jié)RD1小鼠視網膜中激活小膠質細胞相關的炎癥因子的表達免疫染色結果可見LXA4處理組與PBS處理組的變性晚期RD1小鼠視網膜中iba1陽性的小膠質細胞皆呈現“阿米巴”樣激活狀態(tài),但Western blotting檢測結果發(fā)現,LXA4處理的RD1小鼠視網膜中iba1蛋白的表達水平較PBS處理組明顯降低(p0.01)。LXA4顯著抑制RD1小鼠視網膜中細胞因子,如CCL-2,iNOS,TNF-α,IFN-γ,IL-1β和GM-CSF在mRNA水平的表達(p0.05),但提高了IL10 mRNA水平表達(p0.0001)。以上數據提示LXA4減少RD1小鼠視網膜中激活小膠質細胞的數量,同時降低激活小膠質細胞相關的促炎因子的表達。3)LXA4減少離體培養(yǎng)的RD1小鼠視網膜中小膠質細胞的激活細胞因子蛋白芯片結果顯示,LXA4處理組RD1小鼠視網膜及其培養(yǎng)上清中的所有可檢測到的炎癥因子與PBS處理組相比均顯著降低。PN21的RD1小鼠視網膜及其培養(yǎng)上清中都檢測到更高的CCL-2含量,且LXA4處理明顯降低了PN21的RD1小鼠視網膜CCL-2的產生和分泌(p0.05),提示LXA4降低變性晚期的RD1小鼠視網膜中小膠質細胞的激活。第二部分:NPD1保護NMDA損傷視網膜大鼠模型的RGC1.NPD1保護NMDA損傷視網膜大鼠模型RGC的作用研究(1)大鼠玻璃體腔注射NPD1保護NMDA損傷的RGC1)大鼠玻璃體腔注射NPD1減少NMDA誘導的RGC凋亡大鼠玻璃體腔單獨注射NMDA后RGC發(fā)生劇烈快速的凋亡反應,且這種現象在72h內較為明顯。利用LE大鼠行玻璃體腔NMDA單獨注射,或玻璃體腔NMDA+NPD1共注射,并在其后的24h、48h及72h時進行免疫熒光染色。結果發(fā)現,與NMDA單獨注射組相比,NMDA+NPD1共注射組的大鼠視網膜中TUNEL和Brn3a雙陽性細胞分別由60±4.8%降至41±6.3%(p0.05),55±7.5%降至31±4.3%(p0.01),以及50±3.7%降至27±3.1%(p0.001),提示NPD1降低NMDA誘導的RGC凋亡反應。2)大鼠玻璃體腔注射NPD1維持NMDA損傷的RGC電生理功能利用LE大鼠行玻璃體腔注射NMDA單獨注射,或NMDA+NPD1共注射,并在其后的72h內行大鼠視覺電生理檢查。ERG結果發(fā)現,NMDA+NPD1共注射組的大鼠的PhNR幅值從102±11μV以較平緩趨勢下降至63±13μV,而NMDA單獨注射組大鼠的PhNR幅值從103±14μV急劇下降至24±8μV。fVEP結果顯示,NMDA+NPD1共注射較NMDA單獨注射組的大鼠在24h、48h和72h皆維持較高的P_2波幅值(p0.05)。以上數據提示,NPD1維持NMDA損傷的RGC電生理功能。3)玻璃體腔注射NPD1挽救NMDA損傷視網膜大鼠模型的視敏度與PBS處理組相比,大鼠玻璃體腔單獨注射NMDA 72h后,其視敏度由0.76±0.05c/d下降至0.27±0.19 c/d,但NMDA+NPD1共注射組大鼠的視敏度僅下降至0.56±0.05c/d,顯著地挽救了大鼠的視功能(p0.001)。(2)內源性提高NPD1保護NMDA損傷視網膜大鼠模型的RGC1)膳食補充DHA提高大鼠內源性NPD1含量ELISA結果顯示,與膳食缺乏DHA組大鼠相比,大鼠膳食補充DHA可將其視網膜組織中內源性NPD1含量由36.2±2.8提升至48.8±0.9 pg/mg(p0.001),血漿中NPD1含量則由6.0±0.03增至8.5±0.3 pg/ml(p0.001)。2)內源性提高NPD1減少NMDA損傷視網膜大鼠模型的RGC凋亡免疫染色顯示,膳食缺乏DHA組大鼠行玻璃體腔注射NMDA損傷視網膜后,TUNEL和Brn3a雙陽性的細胞數占GCL的89.93±2.73%,而膳食富含DHA組大鼠行玻璃體腔注射NMDA損傷視網膜后,TUNEL和Brn3a雙陽性的細胞數僅為21.33±2.36%(p0.001)。但膳食缺乏DHA組大鼠行玻璃體腔NMDA+NPD1共注射后,其雙陽性細胞比例又可顯著降低至11.58±3.13%(p0.001),提示膳食缺乏DHA使RGC更容易受到NMDA誘導的損傷,但內源性和外源性NPD1的升高都能減少RGC的凋亡。膳食富含DHA組大鼠行玻璃體腔注射NMDA損傷視網膜后,其PhNR幅值為44.23±4.66μV,而膳食缺乏DHA組大鼠在玻璃體腔注射NMDA損傷視網膜后,其PhNR幅值為22.78±1.93μV,較富含DHA組明顯降低(p0.05)。但膳食缺乏DHA組大鼠行玻璃體腔NMDA+NPD1共注射后,其PhNR幅值則被顯著維持在43.40±2.82μV(p0.05),提示膳食缺乏DHA使RGC更容易受到NMDA的損傷,但內源性和外源性NPD1的升高都能維持RGC的功能。2.NPD1對NMDA損傷視網膜大鼠模型RGC保護作用的機制研究(1)NPD1通過降低大鼠NMDA損傷視網膜中calpain 1的表達減少RGC凋亡1)NPD1調控大鼠NMDA損傷視網膜中神經死亡相關通路利用轉錄組測序和蛋白組檢測技術篩選出玻璃體腔NMDA+NPD1共注射組與NMDA單獨注射組的大鼠視網膜組織中差異表達的基因和蛋白質,經功能聚類發(fā)現NPD1調控神經元死亡和發(fā)育以及炎癥反應等過程。2)NPD1負調節(jié)大鼠NMDA損傷視網膜中細胞凋亡反應由轉錄組測序篩選出NMDA+NPD1共注射組與NMDA單獨注射組的大鼠NMDA損傷視網膜組織中差異表達基因進行聚類熱圖分析,發(fā)現NPD1下調與細胞凋亡反應相關的基因,火山圖中calpain 1在281個下調差異基因中排名位居前列。3)NPD1降低大鼠NMDA損傷視網膜中calpain 1的表達以緩解視網膜細胞凋亡反應Western blotting及RT-PCR結果顯示大鼠玻璃體內NMDA單獨注射誘導其視網膜組織中calpain 1的蛋白(p0.05)和mRNA水平(p0.001)升高,且Bax,Bid,AIF和Caspase 3四個參與calpain 1依賴性凋亡途徑的基因的mRNA水平皆顯著升高(p0.001)。但NMDA+NPD1共注射則能夠顯著抑制大鼠視網膜中calpain 1蛋白(p0.05)和mRNA表達(p0.01),以及Bax,Bid,AIF和Caspase 3的mRNA表達,提示NPD1降低大鼠NMDA損傷視網膜中calpain 1的表達以緩解視網膜中細胞凋亡反應。4)NPD1減少大鼠NMDA損傷視網膜中calpain 1誘導的RGC凋亡在NMDA損傷的大鼠視網膜中,免疫染色顯示calpain 1與NeuN/Brn3a共定位,提示calpain 1表達在RGC上。利用LE大鼠上行玻璃體腔注射時,免疫染色發(fā)現,與PBS處理組相比,calpain 1單獨注射組大鼠視網膜中凋亡的RGC由1.96±0.51%提高至19.08±1.58%(p0.001),但calpain 1+NPD1共注射組大鼠視網膜中RGC的凋亡僅為8.90±1.10%,明顯低于calpain 1單獨注射組(p0.001)。RT-PCR結果發(fā)現,與calpain1單獨注射組相比,calpain 1+NPD1共注射組大鼠視網膜中Brn3a、Thy-1和RBPMs等RGC特異表達基因的mRNA水平較高,而Bax、Bid、AIF以及Caspase 3的mRNA水平較低。以上結果提示,NPD1減少calpain 1誘導的RGC凋亡。(2)NPD1通過調控大鼠NMDA損傷視網膜中小膠質細胞介導的炎癥反應保護RGC1)NPD1調控大鼠NMDA損傷視網膜組織中炎癥相關通路由轉錄組測序和蛋白組檢測技術篩選出玻璃體腔NMDA+NPD1共注射組與NMDA單獨注射組大鼠視網膜組織中差異表達的基因和蛋白質,經功能聚類發(fā)現NPD1參與調控大鼠NMDA損傷視網膜的炎癥反應,差異基因熱圖提示NPD1下調炎癥反應中的基因。2)NPD1降低大鼠NMDA損傷視網膜中炎癥因子表達水平LE大鼠行玻璃體腔NMDA+NPD1共注射相較于NMDA單獨注射,可以顯著降低其視網膜中諸如CCL-2、IL1β、IFN-γ、TNFα等細胞因子的表達,但又上調了抗炎因子TGF-β和IL10,皆具有差異顯著性(p0.001),提示NPD1降低大鼠NMDA損傷視網膜中炎癥因子的表達。3)NPD1緩解大鼠NMDA損傷視網膜中激活小膠質細胞介導的炎癥LE大鼠行玻璃體腔NMDA+NPD1共注射與NMDA單獨注射,由免疫染色結果發(fā)現前者視網膜中iba1陽性的小膠質細胞在形態(tài)上呈現出更多分枝和更長突起(p0.05),由Western blotting結果發(fā)現前者視網膜中CCL-2蛋白表達水平明顯降低(p0.05),而ED-1蛋白的表達水平升高至后者視網膜組織的8.5倍(p0.05),提示NPD1降低大鼠NMDA損傷視網膜中小膠質細胞的激活,并促進其吞噬清除作用,從而限制炎癥反應。研究結論1.本研究揭示,在視網膜退行性疾病動物模型RD1小鼠中,SPM的代謝關鍵酶15-LOX的表達水平在病變早期先代償性升高,在病變晚期則顯著降低,表明內源性SPM失調可發(fā)生在視網膜退行性疾病中。這為采用SPM調控視網膜退行性疾病進展提供了新的思路。2.本研究發(fā)現,LXA4和NPD1兩種SPM皆能調控RD1小鼠視網膜和大鼠NMDA損傷視網膜中小膠質細胞的激活與功能來緩解其介導的炎癥反應,從而改善退行性病變視網膜的微環(huán)境,間接保護視網膜神經細胞。3.本研究觀察到,LXA4和NPD1兩種SPM皆具有減少退行性病變視網膜中神經細胞凋亡的作用。LXA4降低RD1小鼠變性晚期視網膜中感光細胞的凋亡并維持外核層的厚度,挽救視網膜電生理功能。NPD1減少NMDA損傷視網膜大鼠模型的RGC的凋亡并維持其電生理反應。4.本課題創(chuàng)新性地利用視網膜外植體培養(yǎng)技術,在組織水平上離體研究了SPM對于退行性病變視網膜中炎癥反應的調控作用,并證實LXA4顯著降低RD1小鼠變性晚期視網膜中CCL-2的產生與分泌。這明確了LXA4對小膠質細胞激活的抑制作用是其限制退行性病變視網膜炎癥的重要機制。5.本課題率先報道在NMDA損傷視網膜大鼠模型的視網膜中calpains參與的RGC凋亡途徑,并發(fā)現外源性NPD1通過降低NMDA損傷大鼠視網膜calpain 1的表達來發(fā)揮其對RGC的抗凋亡作用。這為延緩視網膜退行性疾病中進行性的神經細胞變性和凋亡提供了新的干預靶點。
【學位單位】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R774.1
【部分圖文】：

圖 2-2 開放明場實驗示意圖（2）實驗步驟：RD1小鼠暗適應過夜；安裝開放明場實驗設備（圖2-2），確保白箱底部光強度為300lx；在暗適應條件下，RD1小鼠先分別放入黑箱、白箱適應2min后，將小鼠置于白箱底部正中。當置于頂部的錄相機開始記錄時，同時開燈并打開黑白箱中間的孔洞，記錄5min內小鼠在黑、白箱之間往返的行為。在進行下一只小鼠實驗前，充分清潔黑白箱。最后統(tǒng)計各小鼠待在黑箱中的時間以評估其視功能。7. 視網膜外植體培養(yǎng)視網膜外植體培養(yǎng)技術已被廣泛用于體外研究視網膜發(fā)育、神經變性和神經死亡等過程及探尋有效的神經保護，細胞移植等治療策略[42]。將PN13的RD1小鼠的視網膜完整分離出，并置于transwell膜上培養(yǎng)于12孔板中。培養(yǎng)基為含有1% N2, 2% B27, 0.8 mML-Glutamine和1%青霉素/鏈霉素的Neurobasal神經培養(yǎng)基。培養(yǎng)過夜后

1. LXA4 維持 RD1 小鼠視功能作用的研究(1) LXA4 合成限速酶和受體在視網膜變性過程中表達水平的變化在研究 LXA4 對視網膜退行疾病進展的影響作用之前，我們首先進行 RT-PCR 評估RD1 小鼠視網膜組織中 Alox5，Alox15 和 Fpr2（分別為 5-LOX，15-LOX 和 ALX/FPR2的小鼠直系同源物）的表達水平變化。與變性前期（PN7）相比，在變性高峰期（PN14）時三種基因的 mRNA 表達水平皆上調，且具有顯著的統(tǒng)計學意義（圖 2-3）。然而，與PN14 相比，在變性晚期（PN21）RD1 小鼠視網膜中 Alox15 和 Fpr2 表達的顯著降低（p<0.0001）（圖 2-3B，C），其中 Fpr2 在 PN21 的表達低于 PN7 的表達（p <0.05）。而 PN21時 RD1 小鼠視網膜的 Alox5 的 mRNA 水平卻持續(xù)升高，較 PN7 時有明顯統(tǒng)計學差異（p<0.01）。鑒于 5-LOX 在炎癥介質白三烯生物合成中的關鍵作用[43]，Alox5 的上調提示變性視網膜中炎癥反應逐漸加重。以上數據提示，LXA4 合成限速酶和受體在視網膜變性期間先上調，而后在變性末期顯著降低。這一結果為進一步研究外源性 LXA4 對視網膜退行疾病進展的影響奠定了基礎。

LXA4 處理使 RD1 小鼠維持較好的視覺行為小鼠在暗室活動的時間統(tǒng)計(n=5)。結果采用雙數據表示為平均值±標準誤，* p <0.05，** p 開放明場實驗中 RD1 小鼠在暗室活動的時（Sidak 多重比較, x±s, n=5, s）PN15 PN18 192.80 ±27.12 86.40 ±6.59 240.60 ±22.44 148.60 ±15.51 2.03 2.64 0.15 0.04 鼠視功能維持作用的機制研究1 小鼠視網膜中感光細胞的凋亡
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9 陳虹宇;使用眼底仿體標定視網膜血氧檢測設備的基礎研究[D];中國科學技術大學;2019年

10 吳云清;基于深度學習的糖尿病視網膜分類研究[D];哈爾濱理工大學;2019年

本文編號：2892810