丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus,HCV)是一種嚴(yán)重危害人類健康的病原體,感染人體后極易導(dǎo)致慢性肝炎,并進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化、肝癌等終末期肝病。HCV的生命周期需要多種的宿主因子參與,因此,尋找HCV的宿主因子有助人們更好的理解病毒的生命周期。緊密連接蛋白Claudin-1是HCV入侵細(xì)胞的重要受體之一。之前的研究多將Claudin-1作為抗病毒的靶點(diǎn),而Claudin-1的細(xì)胞表面定位調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚,這是本論文第一部分的科學(xué)問題。我們發(fā)現(xiàn)Claudin-1與COPⅡ的貨物分選組分Sec24C存在相互作用,同時(shí)兩者在細(xì)胞內(nèi)也存在部分共定位。COPⅡ囊泡重建實(shí)驗(yàn)證明Claudin-1是COPⅡ的貨物之一。使用siRNA敲低Sec24C或抑制劑削弱COPⅡ運(yùn)輸通路均能減少Claudin-1在細(xì)胞表面的定位,并抑制HCV的入侵。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明,Sec24C與Claudin-1的羧基端的酪氨酸-纈氨酸(YV)發(fā)生相互作用,突變Sec24C的貨物結(jié)合位點(diǎn)則影響其與Claudin-1的結(jié)合。我們通過蛋白序列比對(duì)發(fā)現(xiàn),人源Claudin家族羧基端YV較為保守,并通過實(shí)驗(yàn)證明多個(gè)Cla...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１?ＨＣＶ病毒蛋白１２６１??１２??

這兩個(gè)區(qū)段通過結(jié)合其他病毒蛋白或宿主蛋白參與病毒的生命周如，ＮＳ５Ａ?的?ｄｏｍａｉｎ?ＩＩ?以及?ｄｏｍａｉｎ?ＩＩＩ?結(jié)合親環(huán)素?Ａ（ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ，?ＣｙｐＡ）ｐＡ參與病毒的復(fù)制并以ＮＳ２依賴的模式參與病毒組裝。ＣｙｐＡ是一種肽基酰順反異構(gòu)酶，ＮＳ５Ａ的ｄｏｍａｉ....

圖２?ＨＣＶ生命周期１４２１??１３??

（Ｅｎｄｏｓｏｍｅ）［３３’３４１，最后隨著內(nèi)體ｐＨ的降低，病毒包膜同內(nèi)體膜融合，釋放出??ＨＣＶ基因組。??ＨＣＶ的復(fù)制包括病毒蛋白的復(fù)制以及病毒基因組的復(fù)制。在完成入侵過程??后，ＨＣＶ的單股正鏈的ＲＮＡ基因組直接作為模板開始翻譯過程。通過病毒基因??組?５’ＵＴＲ?的內(nèi)部核....

圖３?ＨＣＶ受體及入侵過程??１５??

受體］（Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ?１，ＴｆｌＲｌ）等宿主因子粘附到細(xì)胞表面。ＨＣ賴于細(xì)胞表面的受體。目前公認(rèn)的ＨＣＶ受體包括：清道夫受體ＳＲ－ＢＩＣｌａｕｄｉｎ－１、Ｏｃｄｕｄｉｎ［５６］。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的?ＨＣＶ?受體是?ＣＤ８１，Ｐｉｌｅｒｉ?等發(fā)Ｅ２蛋白能夠結(jié)合人....

圖５?ＣＯＰＩＩ囊泡結(jié)構(gòu)??４．２?ＣＯＰＩＩ與貨物識(shí)別??

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院?博士學(xué)位論文??步招募貨物分選二聚體Ｓｅｃ２３－ＳｅＣ２４。Ｓｅｃ２４是與貨物相互作用的主要蛋白［６７］，??識(shí)別不同貨物蛋白質(zhì)上的特定ＥＲ輸出信號(hào)［６８＿７（３］。Ｓｅｃ２３是ＧＴＰ酶活化蛋白??（ＧＴＰａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，....

本文編號(hào)：4044730