先天免疫是宿主抵御病原體入侵的第一道防線,其中I型干擾素(IFN-I)介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)在抵抗病毒感染,維持機(jī)體自身穩(wěn)定的過程中發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)磷酸化是最重要的翻譯后修飾方式之一,蛋白激酶通過磷酸化底物,調(diào)節(jié)底物活性,在先天免疫信號通路的傳遞過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。病毒入侵機(jī)體后,宿主通過模式識別受體(PRRs)識別病毒在增殖過程中產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式(PAMP),招募并激活下游一系列激酶,形成信號級聯(lián),最終誘導(dǎo)IFN-I的產(chǎn)生并激活細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)。其中轉(zhuǎn)錄因子IRF3是IFN-I通路中的重要調(diào)節(jié)者,被上游激酶TBK-1/IKKε磷酸化后激活,其轉(zhuǎn)錄活性在IFN-I產(chǎn)生過程中至關(guān)重要,必須被嚴(yán)格調(diào)控以維持免疫穩(wěn)態(tài)。IRF3的激活需要其C端結(jié)構(gòu)域中多個Ser/Thr位點(diǎn)的磷酸化,這一點(diǎn)已被大家所熟知,但是關(guān)于磷酸化抑制IRF3活性的報道還比較貧乏。IRF3一旦被激活,其活性必須及時關(guān)閉。因為過度激活的IRF3信號通路將會導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生,如炎癥性皮膚病、膿毒性休克以及自身免疫病。因此調(diào)控IRF3活性的研究對于深入了解抗病毒先天免疫就顯得尤為重要。利用雙熒光素酶報告基因技術(shù)篩選激酶...

【文章頁數(shù)】：71 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖4 MEKK2負(fù)調(diào)控IFN-β表達(dá)的模式圖

磷酸化過程是可逆的,去磷酸化是由磷酸酶催化實現(xiàn)的。在本研究中,激酶介導(dǎo)了IRF3Ser173的磷酸化,抑制IRF3的激活,但是可能還存在特異的磷酸酶介導(dǎo)IRF3Ser173的去磷酸化。提示可能只有在Ser173去磷酸后IRF3才能激活,即Ser173的去磷酸化對于IRF3的激....

圖1 IFN-β表達(dá)信號通路

病毒感染后,細(xì)胞通過模式識別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs)識別入侵病毒的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號通路并產(chǎn)生IFN-I和促炎癥細(xì)胞因....

圖2 Ⅰ型干擾素介導(dǎo)信號通路圖

分泌到細(xì)胞外的IFN-α/β又能誘導(dǎo)下游的ISGs(IFN-stimulatedgenes)的表達(dá),IFN-α/β激活的信號通路如圖所示(圖2)。IFN-α/β與細(xì)胞表面異源二聚體受體(IFNAR1和IFNAR2)結(jié)合后[23],誘導(dǎo)其寡聚化,進(jìn)而激活受體相關(guān)的酪氨酸激酶JAK....

圖3 IRF3功能結(jié)構(gòu)域示意圖

本研究首次發(fā)現(xiàn)Ser173為IRF3的負(fù)調(diào)控磷酸化位點(diǎn),提示IRF3一方面通過C端結(jié)構(gòu)域中多個Ser/Ter位點(diǎn)的磷酸化得到激活,另一方面又可以通過磷酸化Ser173得到抑制。這一發(fā)現(xiàn)為IRF3活性的調(diào)控機(jī)制提供了新的認(rèn)識,進(jìn)一步加深了對IRF3介導(dǎo)的抗病毒先天免疫的了解。對于治....

本文編號：4052084