目的:大量證據(jù)證明β-catenin在多種多樣疾病的發(fā)生發(fā)展中,起到至關重要的作用,近來有少量的研究表明β-catenin能在血清中檢測到,并與一些疾病的進程相關,但是血清中β-catenin的表達水平與HBV相關肝臟疾病之間的關系尚不明確。本項研究旨在探究血清中β-catenin水平與HBV感染相關疾病的關系及其可能的應用價值。方法:使用ELISA試劑盒分別檢測77例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者、63例乙肝相關肝硬化(heptitis B associated liver cirrhosis,HBLC)患者,61例肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者、41例健康乙肝病毒攜帶者(healthy HBV carriers,HHCs)和78例健康對照組(healthy controls,HCs)血清中的β-catenin水平;用軟件Graphpad6.0分析血清中β-catenin表達水平與病毒復制、肝損傷炎癥指標之間的關系,并用ROC曲線評估血清中的β-catenin表達水平是否具有鑒別HBV相關肝臟疾病的能力。使用HBV DNA質粒轉染人正常肝細胞株L02構建HBV體外感染模型,檢測β-catenin在細胞內(nèi)及上清中的水平,同時檢測Akt和GSK-3β磷酸化水平的變化,以初步闡明HBV影響β-catenin的機制。結果:與正常對照組相比,慢性乙型肝炎患者及乙肝相關肝硬化患者血清中β-catenin的水平明顯升高(p0.001),而在正常乙肝病毒攜帶者及乙肝相關肝細胞癌患者中無明顯變化。血清中β-catenin的表達水平與HBV DNA水平無相關性,而與ALT、AST密切相關。在HBV感染的體外細胞模型中,檢測到激活態(tài)磷酸化Akt(Ser473)、非激活態(tài)磷酸化GSK-3β(Ser9)及β-catenin的水平均升高,并且這種升高能夠被Akt抑制劑LY294002所抑制。另外,ROC分析證明,血清中β-catenin的不同表達水平能夠區(qū)分慢性乙型肝炎和健康HBV攜帶者,AUC為0.71(截斷值為42pg/ml,95%置信區(qū)間0.61-0.81),靈敏度64.93%,特異度73.1%,準確度為69.05%。另外,血清中β-catenin表達水平也能將肝癌從慢性乙肝感染(主要為慢性乙型肝炎和乙肝相關肝硬化)區(qū)分出來,AUC為0.75(截斷值為42pg/ml,95%置信區(qū)間0.67-0.83),靈敏度為66.43%,特異度為75.41%,準確度為70.92%。結論:在細胞模型中,HBV通過激活Akt/GSK-3β信號通路,上調β-catenin的表達。血清中β-catenin的表達水平與肝損傷指標相關,而與HBV DNA水平無關。血清中β-catenin表達水平具有鑒別HBV相關疾病不同階段的潛力,特別是區(qū)分慢性乙型肝炎患者與乙肝病毒攜帶者,以及區(qū)分乙肝相關肝癌患者與慢性乙肝病毒感染。
【學位單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R512.62;R575
【部分圖文】：

健康HBV攜帶者（HHC）、HBV相關肝臟疾病患者血清中β-catenin的表達水平。CHB及HBLC病人血清中β-catenin的水平比起正常人來說（P<0.001）明顯升高，然而，HBV相關肝癌患者與正常人相比則無明顯變化，健康HBV攜帶者亦無明顯變化（圖1）。圖1 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測各樣本血清β-catenin的含量數(shù)據(jù)用平均值±標準差表示, ***表示P<0.001,Ns表示無統(tǒng)計學意義Fig1 ELISA analysis of serum β-catenin levels from variety of samplesData represents the mean ±SD. ***p < 0.001. Ns no statistical significance2.1.2 β-catenin在HBV相關疾病患者肝臟組織中的表達正常組中，β-catenin主要在細胞膜上表達，且表達量相對較低，而在CHB及HBLC患者中，β-catenin既分布于細胞膜上，同時也分布于細胞外。而在HBV相關HCC患者中，高表達的β-catenin主要分布于肝細胞細胞漿中（圖2）。

重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文21圖2 免疫組化檢測慢性乙型肝炎（CHB）、乙肝相關肝硬化（HBLC）及肝癌（HCC）患者具有代表性的活體肝組織標本中β-catenin的表達空白標尺=100μmFig2 IHC staining of β-catenin in representative biopsied liver samples from patients withCHB, HBLC and HCCBlank scale bars = 100 μm2.2 HBV相關肝臟疾病患者血清中β-catenin表達水平與病毒復制的關系β-catenin在HBV相關肝臟疾病患者血清中存在異常表達，我們猜想血清中β-catenin表達水平可能與HBV的復制有關。根據(jù)HBV DNA水平，將HBV相關肝臟疾病患者（CHB、HBLC、HCC）組內(nèi)分別分成三個亞組，包括高病毒載量組（≥ 7 log10IU/mL），中等病毒載量組（≥ 5–7 log10 IU/mL），低病毒載量組（< 5 log10IU/mL）。實驗發(fā)現(xiàn)，在CHB患者中，血清中β-catenin平均水平與遞增的HBV DNA水平不呈比例增加（圖3a）。在HBLC及HCC患者中

重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文22圖3 慢性乙型肝炎（a），乙肝相關肝硬化（b），肝癌患者（c）中血清中β-catenin在不同病毒載量中的分布（<5, ≥ 5–7, < 5 log10 國際單位/毫升）數(shù)據(jù)以平均值±標準差表示.Ns表示無統(tǒng)計學意義Fig3 Distribution of serum β-catenin levels in CHB (a),HBLC (b) and HCC (c) patients withdifferent viral （<5, ≥ 5–7, < 5 log10 IU/mL）Data represents the mean ±SD
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