近年來,隨著樂伐替尼(Lenvatinib),索拉菲尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)等抗腫瘤血管生成的藥物上市,表明腫瘤血管生成抑制劑已經(jīng)成為新型抗腫瘤藥物發(fā)展的一個重要方向。在體內(nèi),血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor receptor)是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血管生成的蛋白,其中VEGFR2蛋白在多種腫瘤細(xì)胞中表達異常,成為抗腫瘤治療的一個重要靶標(biāo)。上述藥物L(fēng)envatinib,Sorafenib和Sunitinib在體內(nèi)的一個重要靶點就是VEGFR2。VEGFR2具有活性構(gòu)象(DFG-in conformation)和非活性構(gòu)象(DFG-outconformation)這兩種不同的功能構(gòu)象,而且這2種不同的功能構(gòu)象都可以用來設(shè)計藥物,如Lenvatinib結(jié)合DFG-in構(gòu)象,Sorafenib/Sunitinib結(jié)合DFG-out構(gòu)象。為了更深入理解這些藥物分子(Lenvatinib,Sorafenib和Sunitinib)與靶標(biāo)蛋白VEGFR2的結(jié)合模式和機制,本論文第二章綜合使用分子對接,分子動力學(xué)模擬,主成分分...

【文章頁數(shù)】：63 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 腫瘤概述
        1.1.1 血管新生與腫瘤的形成
        1.1.2 腫瘤血管生成的意義
        1.1.3 腫瘤血管生成的機制
        1.1.4 抗血管生成治療藥物
    1.2 蛋白和核酸
        1.2.1 DNA/RNA結(jié)合蛋白的功能與分類
    1.3 分子動力學(xué)模擬基本介紹
        1.3.1 分子動力學(xué)概述
        1.3.2 分子力學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域-分子動力學(xué)
        1.3.3 分子力場
        1.3.4 分子動力學(xué)的算法
        1.3.5 分子動力學(xué)模擬系綜
    1.4 結(jié)合自由能計算重要性
    1.5 論文的總體安排
第二章 分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計算在VEGFR2蛋白體系中的應(yīng)用
    2.1 研究背景及意義
    2.2 方法和材料
        2.2.1 體系建模
        2.2.2 分子對接
        2.2.3 MD模擬
        2.2.4 主成分分析
        2.2.5 結(jié)合自由能計算及殘基自由能分解
        2.2.6 傘取樣動力學(xué)模擬
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 傘取樣和實驗測定的結(jié)合動力學(xué)比較
        2.3.2 不同抑制劑對蛋白穩(wěn)定性的影響
        2.3.3 不同抑制劑對蛋白穩(wěn)定性的影響
        2.3.4 抑制劑引起的VEGFR2內(nèi)部動力學(xué)的變化
        2.3.5 結(jié)合自由能分析
        2.3.6 結(jié)構(gòu)親和性關(guān)系分析
    2.4 本章小結(jié)
第三章 分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計算在RNA結(jié)合蛋白體系中的應(yīng)用
    3.1 研究背景
    3.2 材料與方法
        3.2.1 結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備
        3.2.2 MD模擬
        3.2.3 結(jié)合自由能計算
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 水分子作用
        3.3.2 模擬時長
        3.3.3 力場的影響
        3.3.4 不同計算結(jié)合自由能方法的影響(MM-GBSA/SIE)
        3.3.5 MM-GBSA方法中溶劑模型對結(jié)合自由能計算的影響
    3.4 本章小結(jié)
第四章 總結(jié)與展望
參考文獻
附錄 攻讀碩士學(xué)位期間主要學(xué)術(shù)成果
致謝



本文編號：4051349