目的通過(guò)設(shè)計(jì)合成膽酸二聚體化合物及評(píng)價(jià)其體外抑制肝細(xì)胞凋亡活性,發(fā)現(xiàn)新型治療慢性肝病的候選化合物。方法以熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸和奧貝膽酸為起始原料,經(jīng)親電取代、脫水縮合、氫化等反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。通過(guò)測(cè)定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、7的活性水平評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物體外抑制肝細(xì)胞凋亡的活性。結(jié)果合成膽酸二聚體化合物24個(gè),體外活性結(jié)果表明部分目標(biāo)化合物具有較好的抑制肝細(xì)胞凋亡活性,12個(gè)化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在20μmol/L濃度下抑制肝細(xì)胞凋亡的活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物�；切苋パ跄懰�(40.94%)�；�合物1a、1e、2a和5a的抑制率分別為75.60%、88.56%、83.25%和105.24%,是陽(yáng)性對(duì)照的2倍。結(jié)論熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸二聚體具有抑制肝細(xì)胞凋亡的活性,奧貝膽酸二聚體無(wú)抑制肝細(xì)胞凋亡的活性;連接膽酸骨架的連接鏈長(zhǎng)度對(duì)活性有明顯的影響,其中具有較短連接鏈(N,N'-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性優(yōu)于具有較長(zhǎng)連接鏈(N,N'-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六...

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【部分圖文】：

圖1 化合物1a～1h的合成路線

通過(guò)膠原酶灌注技術(shù)分離肝細(xì)胞。將新鮮分離的肝細(xì)胞以1×106個(gè)/ml的密度懸浮在WilliamE培養(yǎng)基的混合物中（WilliamE培養(yǎng)基中添加了10%FBS、100IU/ml青霉素G鈉和100IU/ml硫酸鏈霉素）。將肝細(xì)胞在37.0℃、5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。細(xì)胞接種后....

圖2 化合物2a～4b的合成路線

圖1化合物1a～1h的合成路線1.2.3Caspase3/7活性測(cè)定

圖3 化合物5a～5b的合成路線

白色固體，收率65%;mp:143～144℃；1H-NMR(600MHz,CD3OD-d4）δ3.53-3.45(m,8H),3.36-3.33(m,4H),2.30-2.23(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.95-1.76(m,....

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